Blog

Μέσα σε διάστημα μόλις δύο εβδομάδων, δύο νέες εγκρίσεις του FDA ανέδειξαν τη μετάλλαξη ESR1 σε έναν από τους σημαντικότερους θεραπευτικούς βιοδείκτες στον ορμονοευαίσθητο μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Η πιο πρόσφατη αφορά τον συνδυασμό imlunestrant και abemaciclib και προσθέτει μια νέα επιλογή για ασθενείς με ER-θετικό, HER2-αρνητικό, ESR1-mutated προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, μετά από εξέλιξη της νόσου μετά από προηγούμενη ενδοκρινική θεραπεία.

Οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Μαρία Καπαρέλου (Παθολόγος – Ογκολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ) αναφέρουν ότι η εξέλιξη αυτή έρχεται λίγες ημέρες μετά την επιταχυνόμενη έγκριση του camizestrant σε συνδυασμό με αναστολέα CDK4/6, δημιουργώντας ένα ιδιαίτερα ενδιαφέρον νέο θεραπευτικό τοπίο. Οι δύο εγκρίσεις δεν αφορούν ακριβώς την ίδια κλινική στιγμή. Αντίθετα, δείχνουν δύο διαφορετικούς τρόπους με τους οποίους η μοριακή εξέλιξη του καρκίνου μπορεί πλέον να καθοδηγήσει τη θεραπεία.

Επίκτητη αντοχή στην ενδοκρινική θεραπεία

Οι μεταλλάξεις του ESR1, του γονιδίου που κωδικοποιεί τον οιστρογονικό υποδοχέα, αποτελούν έναν από τους σημαντικότερους μηχανισμούς επίκτητης αντοχής στην ενδοκρινική θεραπεία. Εμφανίζονται συχνότερα κατά την πορεία της μεταστατικής νόσου, υπό την εκλεκτική πίεση κυρίως των αναστολέων αρωματάσης. Ένας όγκος που αρχικά ανταποκρινόταν στην ορμονοθεραπεία μπορεί σταδιακά να αποκτήσει έναν νέο μηχανισμό επιβίωσης και ανάπτυξης, οδηγώντας τελικά σε θεραπευτική αντοχή και εξέλιξη της νόσου.

Το imlunestrant είναι ένας νέας γενιάς, από του στόματος εκλεκτικός ανταγωνιστής του οιστρογονικού υποδοχέα (SERD), ο οποίος δεσμεύεται στον υποδοχέα, αναστέλλει τη λειτουργία του και προάγει την αποδόμησή του. Η έγκριση βασίστηκε στη μελέτη φάσης III EMBER-3, στην οποία συμμετείχαν 874 ασθενείς με ER+/HER2− τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού, που είχαν προηγουμένως λάβει αναστολέα αρωματάσης, με ή χωρίς αναστολέα CDK4/6. Στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης, ο συνδυασμός imlunestrant και abemaciclib βελτίωσε σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου έναντι του imlunestrant μόνο.

Τι δείχνει η ανάλυση των ασθενών που συμμετείχαν

Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει η ανάλυση των 159 ασθενών με μετάλλαξη ESR1, που αντιστοιχεί στον πληθυσμό της νέας ένδειξης. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 11,1 μήνες με imlunestrant και abemaciclib έναντι 5,5 μηνών με imlunestrant μόνο. Αυτό αντιστοιχεί σε σχετική μείωση κατά 47% του κινδύνου εξέλιξης νόσου ή θανάτου. Αντικειμενική ανταπόκριση καταγράφηκε στο 35% έναντι 15% των ασθενών αντίστοιχα, ενώ τα δεδομένα συνολικής επιβίωσης παραμένουν ακόμη ανώριμα.

Λίγες ημέρες νωρίτερα, η έγκριση του camizestrant είχε αναδείξει μια διαφορετική και ιδιαίτερα καινοτόμο προσέγγιση. Στη μελέτη SERENA-6, η μετάλλαξη ESR1 αναζητούνταν επαναλαμβανόμενα στο κυκλοφορούν DNA κατά τη διάρκεια θεραπείας πρώτης γραμμής με αναστολέα αρωματάσης και CDK4/6. Όταν η μετάλλαξη εμφανιζόταν, αλλά πριν υπάρξει ακτινολογικά εμφανής εξέλιξη της νόσου, οι ασθενείς άλλαζαν την ενδοκρινική θεραπεία από αναστολέα αρωματάσης σε camizestrant, συνεχίζοντας τον ίδιο CDK4/6 αναστολέα. Η στρατηγική αυτή οδήγησε σε διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου 16,0 έναντι 9,2 μηνών, με μείωση κατά 56% του σχετικού κινδύνου εξέλιξης νόσου ή θανάτου.