Για ορισμένες πρωτεΐνες, μία μόνη μετάλλαξη ή αλλαγή στις οδηγίες του DNA τους, αρκεί να ανατρέψει την ισορροπία μεταξύ της φυσιολογικής λειτουργίας και της πρόκλησης καρκίνου.
Όμως, παρά το γεγονός ότι προκαλούν σημαντικές ασθένειες, αυτές οι ελαφρώς μεταλλαγμένες πρωτεΐνες μπορεί να μοιάζουν με τις κανονικές τους εκδοχές τόσο πολύ, που οι θεραπείες που έχουν σχεδιαστεί για να στοχεύουν μεταλλαγμένα θα μπορούσαν επίσης να βλάψουν τα υγιή κύτταρα.
Μία νέα μελέτη περιγράφει την ανάπτυξη ενός βιολογικού φαρμάκου που προέρχεται από φυσικά βιολογικά συστήματα, το οποίο στοχεύει μια μεταλλαγμένη καρκινική πρωτεΐνη που ονομάζεται HER2 (υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2) χωρίς να την επιτίθεται στα υγιή κύτταρα.
Ενώ είναι ακόμη στα αρχικά στάδια, οι ερευνητές λένε ότι αυτή η τεχνική θα μπορούσε να οδηγήσει σε νέες θεραπείες για τη θεραπεία ασθενών με καρκίνο με μεταλλάξεις HER2 με ελάχιστες παρενέργειες.
“Ξεκινήσαμε να φτιάξουμε ένα αντίσωμα που μπορεί να αναγνωρίσει μια μόνο αλλαγή στα δομικά στοιχεία των 600 αμινοξέων που συνθέτουν το εκτεθειμένο μέρος της πρωτεΐνης HER2, κάτι που σύμφωνα με τη συμβατική σοφία είναι πολύ δύσκολο”, δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shohei Koide, PhD. καθηγητής στο Τμήμα Βιοχημείας και Μοριακής Φαρμακολογίας στο NYU Grossman School of Medicine.
“Το γεγονός ότι μπορέσαμε να ανιχνεύσουμε τη διαφορά ενός μόνο αμινοξέος τόσο καθαρά ήταν μια έκπληξη”, σημείωσε.
Τα νέα ευρήματα περιστρέφονται γύρω από την HER2, μια πρωτεΐνη που εμφανίζεται στις επιφάνειες πολλών τύπων κυττάρων και ενεργοποιεί μονοπάτια σηματοδότησης που ελέγχουν την κυτταρική ανάπτυξη.
Μπορεί να προκαλέσει καρκίνο, όταν μια εναλλαγή αμινοξέων κλειδώνει την πρωτεΐνη σε “πάντα ενεργή” λειτουργία, η οποία με τη σειρά της προκαλεί τη διαίρεση και τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων.
Ο καρκίνος μπορεί επίσης να προκύψει όταν τα κύτταρα κάνουν κατά λάθος επιπλέον αντίγραφα των οδηγιών DNA που κωδικοποιούν την κανονική έκδοση του HER2 και εκφράζουν υψηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης στην επιφάνειά τους.
Υγιή κύτταρα
Υπάρχουν εγκεκριμένες από τον FDA θεραπείες, όπως η τραστουζουμάμπη και η περτουζουμάμπη, που μπορούν να θεραπεύσουν αυτό το είδος καρκίνου, αλλά όλες αυτές οι θεραπείες λειτουργούν στο επίπεδο του HER2 στην κυτταρική επιφάνεια, όπου εμφανίζονται μόνο χαμηλά επίπεδα της μεταλλαγμένης εκδοχής του HER2.
“Αυτό σημαίνει ότι δεν μπορούμε να επισημάνουμε τα καρκινικά κύτταρα απλώς κοιτάζοντας τα επίπεδα HER2”, είπε ο δρ Koide, ο οποίος υπηρετεί επίσης ως διευθυντής βιολογικών προϊόντων καρκίνου στο NYU Langone.
Επιπλέον, δεδομένου ότι ορισμένες εγκεκριμένες θεραπείες δεν μπορούν να κάνουν τη διαφορά μεταξύ μεταλλαγμένου και φυσιολογικού HER2, είναι πιο πιθανό να βλάψουν τα υγιή κύτταρα που εκφράζουν φυσιολογικό HER2.
Μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 22 Οκτωβρίου στο περιοδικό Nature Chemical Biology, δείχνει πώς οι ερευνητές αξιοποίησαν τη νέα τους τεχνική πρωτεϊνικής μηχανικής για να αναπτύξουν αντισώματα που αναγνωρίζουν μόνο το μεταλλαγμένο HER2.
Τα αντισώματα είναι μεγάλες πρωτεΐνες σε σχήμα Υ που συνδέονται με συγκεκριμένους στόχους και καταστρέφουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος για να καταστρέψουν αυτούς τους στόχους.
Διαδικασία
Σε μια διαδικασία που μιμείται την ανάπτυξη φυσικών αντισωμάτων, οι ερευνητές υπέβαλαν αντισώματα σε πολλαπλούς γύρους μετάλλαξης και επιλογής, αναζητώντας παραλλαγές που αναγνώριζαν το μεταλλαγμένο HER2 αλλά όχι την κανονική έκδοση.
Λαμβάνοντας ατομικές εικόνες με ένα κρυοηλεκτρονικό μικροσκόπιο, η ομάδα είδε πώς τα νέα τους αντισώματα αλληλεπιδρούν με το HER2, επιτρέποντας στην ομάδα να βελτιώνει συνεχώς τα σχέδια αντισωμάτων της.
Η επιλεκτική αναγνώριση του μεταλλαγμένου HER2 ήταν μόνο μέρος της ανάπτυξης μιας αποτελεσματικής θεραπείας για τον καρκίνο, καθώς τα αντισώματα πρέπει να συνεργάζονται με το ανοσοποιητικό σύστημα για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα.
Μια ιδιαίτερη πρόκληση είναι όταν τα καρκινικά κύτταρα έχουν μόνο μικρούς αριθμούς μεταλλαγμένων HER2 στις επιφάνειές τους στις οποίες μπορεί να προσκολληθεί ένα αντίσωμα.
Για να αντιμετωπίσουν αυτήν την πρόκληση, οι ερευνητές μετέτρεψαν το αντίσωμά τους σε ένα μόριο, το αντίσωμα του οποίου στοχεύει τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη και ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού.
Πηγές:
Interesting Engineering
