Peter Maag, CEO, Kyverna Therapeutics
Οι ερευνητές δύο φαρμακευτικών επιχειρήσεων, της Kyverna Therapeutics και της Cabaletta Bio, ελπίζουν να επαναχρησιμοποιήσουν τη θεραπεία με CAR-T κύτταρα για ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα, ή θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ κυττάρων, είναι περισσότερο γνωστή για την εφαρμογή της στην ογκολογία, όπου και τα αποτελέσματα της άλλαξαν τη ζωή των ασθενών. Οι εγκεκριμένες και πειραματικές θεραπείες CAR-T έχουν επιφέρει μείωση στα περιστατικά θανάτου αλλά και της εξέλιξης της νόσου, ενώ έχουν προκαλέσει ύφεση σε αρκετές κακοήθειες.
Αυτή η προσέγγιση εφαρμόζεται στη θεραπεία αυτοάνοσων ασθενειών, χρόνιων παθήσεων, στις οποίες το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού επιτίθεται σε υγιή κύτταρα.
Η θεραπεία με CAR-T κύτταρα για αυτοάνοσα νοσήματα έγινε πρωτοσέλιδο τον Σεπτέμβριο του 2022, όταν πέντε ασθενείς με Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο (ΣΕΛ) επιβεβαιώθηκε ότι βρίσκονται σε ύφεση για οκτώ μήνες κατά μέσο όρο μετά τη θεραπεία. Δεν υπήρχαν σημεία υποτροπής στον πρώτο ασθενή που έλαβε τη θεραπεία, μετά από 17 μήνες παρακολούθησης.
Η μελέτη, με επικεφαλής τους ερευνητές του Πανεπιστημίου Friedrich Alexander του Erlangen-Nuremberg, δημοσιεύτηκε στο Nature Medicine .
Γιατί CAR-T;
Στα αυτοάνοσα νοσήματα, το σώμα παράγει αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα, Πρόκειται για ανοσοκύτταρα που παράγουν αντισώματα έναντι υγιών κυττάρων και αυτοαντιγόνων, καλώντας τα Τ κύτταρα να παράγουν αυτοάνοση απόκριση.
Αυτά τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα είναι υπεύθυνα για τα συμπτώματα και τη φλεγμονή σε ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα, καθώς επιτίθενται σε κύτταρα που εκτελούν βασικές σωματικές λειτουργίες.
«Η αυτοάνοση νόσος προκαλείται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα ενός ατόμου βλέπει κάποιο μέρος του σώματος ως ξένο. Αυτό ονομάζεται “σπάσιμο της ανοχής”, όπως τονίζει η Gwen Binder, Ph.D., πρόεδρος επιστήμης και τεχνολογίας, της Cabaletta Bio.
Η επίδραση αυτή συνήθως προκύπτει από τη γενετική, το περιβάλλον, τη γενική κατάσταση της υγείας και το ιστορικό μόλυνσης.
Μόλις σπάσει η ανοχή, αρχίζει ο πολλαπλασιασμός των αυτοάνοσων αντιδράσεων στον οργανισμό.
Η θεραπεία με CAR-T μπορεί να είναι ευεργετική, καθώς η θεραπεία μπορεί να επιτεθεί συγκεκριμένα και να εξαντλήσει αυτά τα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα μέσα στο σώμα.
«Η πλήρης εξάλειψη αυτών των αυτοαντιδραστικών Β κυττάρων στο αίμα και τις δεξαμενές ιστών, κάτι που μπορούν να κάνουν τα κύτταρα CAR-T -αλλά τα αντισώματα που καταστρέφουν τα Β κύτταρα δεν μπορούν- θα μπορούσε να αφαιρέσει τον κεντρικό εκκινητή και οδηγό της αυτοανοσίας», τονίζει η Binder.
Το CAR-T θα μπορούσε να αποτελέσει πιθανώς μακροπρόθεσμη λύση σε αυτές τις χρόνιες παθήσεις.
Οι θεραπείες προχωρούν μπροστά
Η Cabaletta αναπτύσσει το CABA-201, ένα πλήρως ανθρώπινο CD19 CAR που περιέχει έναν συνδιεγερτικό τομέα 4-1BB.
Σύμφωνα με την κ. Binder, ο σχεδιασμός του CABA-201 είναι παρόμοιος με αυτόν που χρησιμοποιήθηκε στη γερμανική μελέτη, όπου οι ασθενείς πέτυχαν ύφεση.
Το πλήρως ανθρώπινο συνδετικό CD19 της Cabaletta έχει δείξει ένα ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας σε περίπου 20 ασθενείς. Ο συνδιεγερτικός τομέας 4-1BB σχετίζεται με λιγότερο συχνά σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα όπως το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, σημειώνει η κ. Binder.
Το CABA-201 βρίσκεται σε προκλινικές μελέτες για αρκετές άγνωστες ενδείξεις. Θα μπορούσε να στοχεύσει διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του ΣΕΛ, της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και της συστηματικής σκλήρυνσης.
Στο Emeryville της Καλιφόρνια, η Kyverna αναπτύσσει το KYV-101 κατά της νεφρίτιδας του λύκου. Ο FDA ενέκρινε την εφαρμογή Investigational New Drug για τη θεραπεία CAR-T τον Νοέμβριο του 2022.
Την ίδια στιγμή, ο κ. Peter Maag, Ph.D., Διευθύνων Σύμβουλος της εταιρείας, σημειώνει στο BioSpace ότι ενώ άλλες θεραπείες για τον Λύκο δείχνουν βελτίωση 20% σε σχέση με τις αρχικές τιμές, οι πολλαπλές μελέτες θεραπείας CAR-T, έχουν δείξει 100% πλήρη ανταπόκριση.
Το KYV-101 μεγιστοποιεί την εξάντληση των Β κυττάρων, ενώ ελαχιστοποιεί την απελευθέρωση κυτοκίνης για την αποφυγή ανεπιθύμητων συμβάντων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με CAR-T. Η απελευθέρωση κυτοκινών μπορεί επίσης να είναι επιζήμια σε ένα αυτοάνοσο περιβάλλον.
Σε προκλινικές μελέτες, θεραπείες CAR-T κυττάρων με στόχο CD19 έχουν δείξει πλήρη εξάντληση των Β κυττάρων στην κυκλοφορία και στους ιστούς.
Πρώτες ημέρες
Είναι πολύ νωρίς για να γνωρίζουμε πόσο αποτελεσματικές θα είναι οι θεραπείες με κύτταρα CAR-T για ασθενείς με αυτοάνοσα νοσήματα.
Εάν μια εφάπαξ χορήγηση του CD19-CAR-T μπορεί να εξαντλήσει όλα τα Β κύτταρα στο σώμα, είναι δυνατό να επαναρυθμιστεί το ανοσοποιητικό σύστημα και να προκαλέσει εννοιολογικά «μακροχρόνια ύφεση της νόσου εκτός θεραπείας», όπως σημειώνει η κ. Binder.
Απαιτούνται πιο ισχυρά σύνολα δεδομένων. Ωστόσο, το CAR-T ενδέχεται να μην λειτουργεί σε όλες τις περιπτώσεις.
Ο κ. Maag είπε ότι χωρίς μακροπρόθεσμα δεδομένα, είναι αδύνατο να πει κανείς πόσο καιρό μπορεί να διαρκέσει η ύφεση. Αλλά επανέλαβε τον ισχυρισμό της Binder, λέγοντας ότι το CAR-T είναι «μια πλήρης επαναφορά του ανοσοποιητικού συστήματος για ένα σημαντικό χρονικό διάστημα», κάτι που δεν έχει συμβεί ποτέ στον αυτοάνοσο χώρο.
Καθώς το κόστος κατασκευής κυττάρων μειώνεται και η δυνατότητα κλιμάκωσης αυξάνεται, ο κ. Maag είπε ότι τώρα είναι η τέλεια στιγμή για να σχεδιάσουμε θεραπείες CAR-T κατά των αυτοάνοσων ασθενειών.
Αλλά είναι επίσης ώριμη η ώρα για όσους πάσχουν από αυτοάνοσα νοσήματα να δοκιμάσουν καινοτόμες θεραπείες που αντιμετωπίζουν τις ανησυχίες τους.
«Οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από τη συμμετοχή σε μια κλινική δοκιμή», είπε.
Πηγή: healthpharma.gr
