Blog

Για τα περισσότερα νεοπλάσματα, η κλινικά ενδεδειγμένη μοριακή ανάλυση αυτή τη στιγμή, περιλαμβάνει έναν περιορισμένο αριθμό γονιδίων βάσει των οποίων λαμβάνονται και οι θεραπευτικές αποφάσεις. Το είδος της ανάλυσης που πραγματοποιείται καθορίζεται, κάθε φορά, από το υπό εξέταση νεόπλασμα και δεν υπάρχει κάποια καθιερωμένη μέθοδος που να εφαρμόζεται για όλους τους καρκίνους.

Όπως όμως αναφέρει πρόσφατη δημοσίευση στο έγκριτο περιοδικό Nature Medicine η ανάλυση του συνόλου του γονιδιώματος του όγκου (Whole Genome Sequence-WGS) μπορεί να προσφέρει πολύ περισσότερες κλινικά σημαντικές πληροφορίες που θα υποστηρίξουν τις θεραπευτικές αποφάσεις για τους ασθενείς με καρκίνο.

Η μελέτη αφορούσε περίπου 13800 όγκους από αντίστοιχο αριθμό ασθενών με καρκίνο που εντάχθηκαν στο πρόγραμμα 100.000 Genomes Project που πραγματοποιείται στο Ηνωμένο Βασίλειο, με σκοπό να αξιολογήσει τη χρησιμότητα της πλήρους ανάλυσης του γονιδιώματος στη λήψη κλινικών αποφάσεων σε ασθενείς με καρκίνο αλλά και σπάνια νοσήματα. Στη μελέτη αυτή εντάχθηκαν ασθενείς με διάφορες νεοπλασίες, κυρίως όμως αναλύθηκαν ασθενείς με καρκίνο μαστού, κολοορθικό καρκίνο, σαρκώματα και καρκίνο νεφρού. Είναι φανερό και αναφέρεται και από τους ερευνητές ότι συχνοί όγκοι όπως ο καρκίνος του πνεύμονα και ο καρκίνος του παγκρέατος υποεκπροσωπούνται σε αυτή την ανάλυση. Αυτό οφείλεται στην κακή ποιότητα των δειγμάτων που λαμβάνονται από ασθενείς με αυτά τα νεοπλάσματα με συνέπεια η ποσότητα του αλλά και η ποιότητα του DNA που απομονώνεται να είναι ανεπαρκής για τα καθιερωμένα πρότυπα των σύγχρονων μοριακών αναλύσεων.

Το πλεονέκτημα της ανάλυσης του συνόλου του γονιδιώματος είναι ότι προσφέρει πληροφορίες τόσο από μεταλλάξεις σε συγκεκριμένες θέσεις γονιδιών, όσο και από μεγάλες αναδιατάξεις του γονδιώματός μας, ενώ μπορούν να εξαχθούν συμπεράσματα για το γενικό φορτίο μεταλλάξεων του όγκου αλλά και την παρουσία γενωμικής αστάθειας, πληροφορίες που τα τελευταία χρόνια έχουν σημαντικό ρόλο στην λήψη κλινικών αποφάσεων για τη χρήση ανοσοθεραπείας ή θεραπείας με αναστολείς  PARP αντίστοιχα.

Η ανάλυση κατέδειξε ότι πάνω από τις μισές περιπτώσεις γλοιβλαστωμάτων αλλά και χαμηλής κακοήθειας γλοιωμάτων, καθώς και οι όγκοι του δέρματος και της κεφαλής και τραχήλου έχουν μεταλλάξεις ή αναδιατάξεις του DNA που μπορεί να έχουν κλινική σημασία. Δυστυχώς για τους όγκους του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος δεν υπάρχουν επί του παρόντος φαρμακευτικές ουσίες που να στοχεύουν αυτές τις αλλαγές. Οι πληροφορίες όμως που συλλέγονται από τέτοιου είδους αναλύσεις μπορούν να παρέχουν το υπόβαθρο για την ανάπτυξη νέας γενιάς φαρμάκων που θα βοηθήσουν τους ασθενείς με αυτά τα πολύ δύσκολα θεραπεύσιμα νεοπλάσματα.

Επιπλέον, πληροφορίες συλλέγονται και από την ανάλυση αναδιατάξεων του DNA που πραγματοποιείται κατά το WGS. Ήδη για κάποιες γενετικές αναδιατάξεις υπάρχουν στοχεύουσες θεραπείες (πχ NTRK, ROS1, ALK, RET κα) και αυτές διαπιστώθηκαν μέσω της ανάλυσης. Βρέθηκαν όμως και συγκεκριμένες αναδιατάξεις που ήταν χαρακτηριστικές συγκεκριμένων νεοπλασμάτων όπως συνέβη για τους ασθενείς με μεσεγχυματογενές χονδροσάρκωμα και πλέον η αναδιάταξη αυτή μπορεί να χρησιμοποιείται για τον προσδιορισμό της νόσου όταν υπάρχει διαφοροδιαγνωστικό πρόβλημα.

Είναι ενδιαφέρον να τονιστεί ότι η ανάλυση όλου του γονιδιώματος παρέχει και σημαντικές πληροφορίες για το συνολικό φορτίο των μεταλλάξεων του όγκου αλλά και την παρουσία γενωμικής αστάθειας. Γνωρίζουμε ότι το φορτίο των μεταλλάξεων χρησιμοποιείται στην κλινική πράξη για να ληφθούν θεραπευτικές αποφάσεις για τη χορήγηση ανοσοθεραπείας. Η παρούσα έρευνα όμως καταδεικνύει και την προγνωστική σημασία αυτής της πληροφορίας και θέτει το ζήτημα της καλύτερης αξιολόγησης αυτού του βιοδείκτη για τη χορήγηση ανοσοθεραπείας καθώς σε επίπεδο πληθυσμού δεν φάνηκε να υπάρχει διαφορά στην επιβίωση μεταξύ των ασθενών που είχαν υψηλό φορτίο μεταλλάξεων και όσων είχαν χαμηλό. Αντίστοιχα, η μελέτη διαπίστωσε παρουσία γενωμικής αστάθειας σε υψηλό ποσοστό ασθενών (40%) με υψηλής κακοήθειας ορώδες καρκίνωμα ωοθηκών όπως αναμενόταν. Τέτοια όμως γενετικά χαρακτηριστικά αναδείχθηκαν και σε μικρό ποσοστό ασθενών με άλλα νεοπλάσματα που πιθανώς θα είχαν όφελος από τη χρήση των αναστολέων PAPR που χρησιμοποιούνται αυτή τη στιγμή στον καρκίνο ωοθηκών.

Τέλος, θα πρέπει να τονιστεί ότι η συγκεκριμένη ανάλυση περιελάμβανε παράλληλα με την ανάλυση του γονιδιώματος του όγκου και την εξέταση του αντίστοιχου DNA φυσιολογικών κυττάρων του ασθενούς (συνήθως πρόκειται για περιφερικό αίμα). Αυτό το είδος της ανάλυσης επέτρεψε την αναγνώριση γαμετικών μεταλλάξεων που συμβάλλουν στην κληρονομική προδιάθεση του καρκίνου. Το νεόπλασμα με το υψηλότερο ποσοστό κληρονομικής προδιάθεσης ήταν ο καρκίνος ωοθηκών με 13% των ασθενών να έχουν γαμετικές μεταλλάξεις κυρίως στα γονίδια BRCA1/2. Αντίστοιχα αποτελέσματα υπήρχαν για ασθενείς με κολοορθικό καρκίνο ή καρκίνο ενδομητρίου που φέρουν κληρονομούμενες μεταλλάξεις στα γονίδια του μηχανισμού MMR.

Εν κατακλείδι, τα παρόντα αποτελέσματα αποδεικνύουν ότι η ανάλυση όλου του γονιδιώματος των ασθενών με καρκίνο μπορεί να παρέχει περισσότερες κλινικά χρήσιμες πληροφορίες από τον συνήθη έλεγχο των ασθενών και μάλιστα στο πλαίσιο μιας και μόνο εξέτασης. Η συζήτηση των αποτελεσμάτων αυτής της εξέτασης σε Ογκολογικά Συμβούλια των μοριακών χαρακτηριστικών του όγκου μπορεί να προσφέρει σημαντικές κλινικές κατευθύνσεις στην αντιμετώπιση των ασθενών με καρκίνο και να λάβουν αυτοί οι ασθενείς θεραπείες που μπορεί επί του παρόντος να μην είναι εγκεκριμένες για τον τύπο του νεοπλάσματός τους, αλλά αναμένεται να τους βοηθήσουν με βάση τα μοριακά χαρακτηριστικά που προέκυψαν από την ανάλυση. Βέβαια, η πραγματοποίηση τέτοιων αναλύσεων χρειάζεται σημαντικό επίπεδο οργάνωσης ώστε να περάσει στην κλινική πράξη. Πρέπει να εξασφαλίζεται η ποιότητα των δειγμάτων για να είναι πληροφοριακό το αποτέλεσμα και βέβαια ο χρόνος που θα χρειάζεται για να επιστρέψει το αποτέλεσμα στον κλινικό γιατρό να είναι τέτοιος που θα υποβοηθά την λήψη αποφάσεων. Σίγουρα όμως, τα δεδομένα αυτά αποτελούν ένα σημαντικό βήμα για τον καθορισμό του θεραπευτικού μονοπατιού του ασθενούς που θα περιλαμβάνει και τις πληροφορίες από την ανάλυση του γονιδιώματος του όγκου του.

*Τα δεδομένα της δημοσιευμένης μελέτης του Nature Medicine συνοψίζουν oι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Μιχάλης Λιόντος (Επίκουρος Καθηγητής Ογκολογίας), Θεοδώρα Ψαλτοπούλου (Παθολόγος Καθηγήτρια Προληπτικής Ιατρικής και Επιδημιολογίας) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Ογκολογίας-Αιματολογίας και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής).